Используя эпигенетический механизм, ромадипсин восстановил экспрессию генов и уменьшил социальный дефицит на животных моделях аутизма. Из всех проблем, которые возникают с диагнозом расстройства аутистического спектра (ASD), социальные проблемы являются одними из самых разрушительных. В настоящее время нет лечения этого первичного симптома ASD. Новые исследования в Университете в Буффало приводят  первое доказательство того, что можно использовать единственное соединение для облегчения симптомов поведения, нацеливаясь на группы генов, вовлеченных в болезнь.

Исследование, опубликованное в Nature Neuroscience, показало, что кратковременное лечение с очень низкой дозой ромадипсина, одобренного Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, устойчивым образом восстановило социальный дефицит на животных моделях аутизма.

Трехдневное лечение изменило социальный дефицит у мышей с дефицитом гена Shank 3, важным фактором риска для ASD. Этот эффект длился три недели, охватывая подростковый период до позднего подросткового возраста, критический этап развития социальных и коммуникативных навыков. Исследователи говорят, что это эквивалентно нескольким годам у людей, предполагая, что последствия подобного лечения могут быть долгосрочными.

Глубокий, продолжительный эффект.

«Мы обнаружили небольшое соединение молекулы, которое проявляет глубокое и продолжительное влияние на аутичноподобный социальный дефицит, без очевидных побочных эффектов, в то время как многие используемые в настоящее время соединения для лечения различных психических заболеваний не проявили терапевтической эффективности для этого основного симптома аутизма », - сказала Чжэнь Ян, доктор философии, профессор кафедры физиологии и биофизики в Школе медицины и биомедицинских наук им. Джейкобса в UB и старший автор статьи.

Исследование основывается на ее предыдущих исследованиях с 2015 года. Эта работа показала, как потеря Shank 3 разрушает нейронную связь, влияя на функцию рецептора NMDA (n-метил-D-аспартат), критического игрока в регулировании познания и эмоций, к дефицитам в социальных предпочтениях, которые являются общими для ASD.

В новом исследовании ученые UB обнаружили, что они могут обратить вспять эти социальные дефициты с очень низкой дозой ромадипсина, которые, как они обнаружили, восстанавливают генную экспрессию и функцию, используя эпигенетический механизм, где изменения гена обусловлены другими факторами, отличными от последовательностей ДНК. Ян отметила, что исследования генетики человека показали, что эпигенетические аномалии, вероятно, играют важную роль в ASD.

Чтобы продолжить эти многообещающие выводы, Ян основала стартап-компанию ASDDR, которая, летом прошлого года, получила грант на развитие бизнеса в Национальном институте здравоохранения на сумму более 770 000 долларов США.

Эпигенетика в аутизме.

Многие из мутаций в ASD, объяснила Ян, являются результатом факторов ремоделирования хроматина, которые участвуют в динамическом изменении структуры хроматина, комплекса генетического материала в ядре клетки, который конденсируется в хромосомы.

«Широкое совпадение генов риска для аутизма и рака, многие из которых являются факторами ремоделирования хроматина, подтверждает идею перепрофилирования эпигенетических препаратов, используемых при лечении рака, в качестве целевого лечения аутизма», - сказала Ян.

Она и ее коллеги знали, что регуляторы хроматина, которые контролируют, как генетический материал получает доступ к транскрипционному механизму клетки, были ключевыми для лечения социального дефицита в ASD, но задача заключалась в том, чтобы знать, как сразу воздействовать на ключевые факторы риска.

«Аутизм включает в себя потерю стольких генов», объяснила Ян. «Чтобы спасти социальный дефицит, соединение должно влиять на ряд генов, которые участвуют в нейронной коммуникации».

Для этого команда обратилась к типу ремоделирования хроматина, называемому модификаторами гистонов. Они модифицируют белки, называемые гистонами, которые помогают организовать генетический материал в ядре, поэтому можно регулировать экспрессию генов. Поскольку многие гены изменяются при признаках аутизма, ученые UB знали, что модификатор гистона может быть эффективным.

Ослабление хроматина.

В частности, они интересовались гистондезацетилазой (HDAC), семейством модификаторов гистонов, которые критически участвуют в ремоделировании структуры хроматина и транскрипционной регуляции целевых генов.

«В модели аутизма HDAC2 аномально высока, что делает хроматин в ядре очень плотным, предотвращая доступ генетического материала к транскрипционному механизму, который он должен выражать», - сказала Ян. «Как только HDAC2 активируется, он уменьшает гены, которые не следует подавлять, и приводит к поведенческим изменениям, таким как аутизм-подобный социальный дефицит».

Но противораковый препарат ромадипсин, высокоэффективный ингибитор HDAC, отрицательно воздействовал на HDAC2, позволяя выражать нормальные гены, вовлеченные в нейронную сигнализацию.

«Ингибитор HDAC ослабляет плотно упакованный хроматин, так что транскрипционное оборудование получает доступ к зоне просмотра генов, таким образом, они могут быть выражены», - сказала Ян.

Эффект спасения от экспрессии генов был широко распространен. Когда Ян и ее соавторы провели генотипический скрининг на ядре геномики и биоинформатики в Центре передового опыта Нью-Йоркского университета в области биоинформатики и наук о жизни, они обнаружили, что ромадипсин восстановил большинство из более чем 200 генов, которые были подавлены.

«Преимущество того, что можно настроить набор генов, идентифицированных как ключевые факторы риска аутизма, может объяснить сильную и долговременную эффективность этого терапевтического средства для аутизма». Объяснила Ян. Она и ее коллеги будут продолжать фокусироваться на выявлении и развитии лучших терапевтических агентов для аутизма.

Первоисточник: Материалы, предоставленные Университетом в Буффало. Оригинал написан Эллен Голдбаум. 

Справочник журнала: Luye Qin, Kaijie Ma, Zi-Jun Wang, Zihua Hu, Emmanuel Matas, Jing Wei, Zhen Yan. Социальный дефицит у Shank3-дефицитных моделей аутизма мыши сдерживается ингибированием гистондезацетилазы (HDAC) . Nature Neuroscience , 2018; DOI: 10.1038 / s41593-018-0110-8

Источник: www.sciencedaily.com