Николет Зелард 

Мутации, которые появляются только в некоторых клетках тела, способствуют появлению аутизма примерно у 4% людей с этим состоянием.

Мозаичные мутации возникают спонтанно после зачатия; чем позже они появляются, тем меньше влияют на клетки тела.

Полученные данные свидетельствуют о том, что эти так называемые «мозаичные мутации» играют большую роль в появлении признаков аутизма, чем считалось ранее. «Это число ставит мозаичные мутации в целом как имеющие аналогичный вклад в риск появления аутизма, как и другие классы спонтанных мутаций», - говорит ведущий исследователь Брайан О'Роак, доцент молекулярной и медицинской генетики в Oregon Health and Science University в Портленде.

В большом исследовании, опубликованном в июле, было обнаружено, что 7,5% de novo или спонтанные мутации у людей с признаками аутизма происходят в мозаичном узоре. Новое исследование показало, что около 22 процентов спонтанных мутаций являются мозаичными. Результаты были опубликованы 31 августа в «Американском журнале генетики человека».

Команда О'Рока обнаружила еще один сюрприз: около 7% спонтанных мутаций у людей с симптомами аутизма присутствуют в некоторых клетках крови их родителей.

«Это важно с точки зрения генетического консультирования, - говорит Энн Гориэли, адъюнкт-профессор генетики человека в Оксфордском университете в Соединенном Королевстве, который не участвовал в исследовании. Клиницисты обычно предполагают, что спонтанная мутация у ребенка - одноразовое событие. «Но если вы можете поднять его на низком уровне в крови одного из родителей, то риск повторения намного выше».

Последовательное сканирование:

Команда O'Roak искала мозаичные мутации в 2506 семьях, у которых есть один ребенок с расстройством аутистического спектра и в семьях без признаков АСД. Предыдущие исследования выявили в общей сложности 2996 мутаций у участников с аутизмом и 2080 у их братьев и сестер, которые не появляются у их родителей.

Исследователи смотрели на «аллель аллели» (Алле́ли — различные формы одного и того же гена) каждой мутации, число, основанное на доле клеток человека, которые содержат мутацию. Спонтанная мутация, возникающая в яйце или сперме, проявляется во всех детских клетках, но затрагивает только одну из двух копий ДНК или аллелей, что дает аллельную долю около 50 процентов. Мозаичная мутация влияет на меньшее количество клеток, поэтому её фракция аллеля меньше.

Исследователи обнаружили, что у 11% спонтанных мутаций у людей с аутизмом и у 10 процентов из них у их братьев и сестер есть аллельная доля 35 процентов или меньше. Они предсказывают, что эти мутации, вероятно, будут мозаичными, а остальное - родительским яйцом или спермой.

Исследователи секвенировали много копий ДНК на участках зародышевой линии и мозаичных мутаций в 24 семействах для более точных оценок этих аллелей мутаций. Они обнаружили, что их предыдущие предсказания были точными для 701 из 965 мутаций.

Затем команда O'Roak идентифицировала признаки, которые отличают мутации зародышевой линии от мозаичных, и разработали вычислительный метод для определения мозаичных мутаций. Они уточнили свой метод с 400 дополнительными семьями, пока не определили 95 процентов мозаичных мутаций.

Затем исследователи применили этот метод к 2264 семьям. Они обнаружили 2 147 спонтанных мутаций, из которых 470 являются мозаичными, у людей с аутизмом и их братьев и сестёр. Анализ мозаики у людей с аутизмом происходит примерно на той же частоте, что и у их незатронутых братьев и сестер, - показал анализ.

Составлено вместе:

Люди с аутизмом имеют в два раза больше мозаичных мутаций, которые являются «синонимами», то есть они не изменяют аминокислотную последовательность белка, как это делают их братья и сестры. Эти мутации также более вероятны, чем у братьев и сестер. Другой тип мутации, встречается примерно на той же частоте у людей с аутизмом, что и у их братьев и сестер. Но мозаичные мутации у людей с аутизмом чаще встречаются в генах, которые редко мутируют в общей популяции. Они также чаще попадают в гены, сильно связанные с аутизмом.

Сравнивая скорости синонимичных и мозаичных мутаций у людей с аутизмом и их братьев и сестёр, исследователи считают, что мутации способствуют 4 процентам случаев аутизма.

«Мы начинаем оценивать еще один источник вклада в риск аутизма, который может проскользнуть через наши фильтры и способность обнаруживать технологии, устаревшие несколько лет назад», - говорит Майкл Ронемус, научный сотрудник профессора Cold Лаборатория Весеннего порта в Нью-Йорке. (Ронемус сотрудничал с O'Roak, но не участвовал в новом исследовании).

Исследователи также искали мозаичные мутации в ДНК родителей. Они обнаружили, что до 11 процентов мозаичных мутаций у родителей также появляются у их детей. Мозаичные мутации родителей составляют 6,8% мутаций, которые предположительно являются спонтанными у их детей.

По словам Гориэли, исследования, которые сравнивают последовательности в разных тканях организма, могут выявить дополнительные мозаичные мутации.

О'Роак говорит, что его команда делает именно это, сравнивая мозаичные мутации в крови и мозговой ткани (собранные из эпилепсии) у людей с аутизмом. Команда также сравнивает мутации в крови и слюне от идентичных близнецов, в которых только один близнец имеет аутизм, чтобы определить, способствуют ли мозаичные мутации их диссонирующим диагнозам.

Источник: spectrumnews.org