Эти регулирующие элементы повышают риск - и наследуются преимущественно от отца.

В последние годы исследователи твердо установили, что впервые появившиеся мутации генов, называемые мутациями de novo, способствуют примерно трети случаев появлению расстройства аутистического спектра (ASD). В новом исследовании международная команда, возглавляемая учеными из Калифорнийского университета в Сан-Диего, определила виновника, который может объяснить некоторые из оставшихся рисков: редкие унаследованные варианты в областях некодирующей ДНК.

Выводы публикуются онлайн в выпуске Science от 20 апреля 2018 года.

Недавно обнаруженные факторы риска отличаются от известных генетических причин симптомов аутизма двумя важными способами. Во-первых, эти варианты не изменяют гены напрямую, а вместо этого разрушают соседние элементы управления ДНК, которые включают и выключают гены, называемые цис-регулятивными элементами или CRE. Во-вторых, эти варианты не встречаются как новые мутации при детском аутизме, а вместо этого унаследованы от родителей.

«Уже десять лет мы знаем, что генетические причины признаков аутизма частично связаны с мутациями de novo в белковых последовательностях генов», - сказал Джонатан Себат, профессор психиатрии, клеточной и молекулярной медицины и педиатрии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, заведующий Центром психиатрической геномики Beyster. «Однако последовательности генов представляют собой только 2 процента генома».

Чтобы исследовать другие 98 процентов генома в ASD, Себат и его коллеги проанализировали полные геномы из 9 274 комбинаций из 2600 семей. Одна тысяча была секвенирована в Сан-Диего в Human Longevity Inc. (HLI) и Illumina Inc., а последовательности ДНК были проанализированы в суперкомпьютерном центре Сан-Диего в Калифорнийском университете в Сан-Диего. Эти данные затем были объединены с другими крупными исследованиями из Simons Simplex Collection и Autism Speaks MSSNG Whole Genome Sequencing Project.

Затем исследователи проанализировали структурные варианты, удаленные или дублированные сегменты ДНК, которые нарушают регуляторные элементы генов, получивших название CRE-SV. Из полных геномов семей исследователи обнаружили, что CRE-SV, которые унаследованы от родителей, также способствовали диагнозу аутизм.

«Мы также обнаружили, что CRE-SV были унаследованы преимущественно от отцов, что было неожиданностью», - сказал первый автор Уильям М. Брандлер, доктор философии, аспирант в лаборатории Себата в Калифорнийском университете Сан-Диего и ученый-биоинформатик в HLI.

«Предыдущие исследования показали, что некоторые варианты кодирования белка наследуются преимущественно от матерей, явление, известное как эффект материнского происхождения. Эффект отцовского происхождения, который мы видим для не кодирующих вариантов, предполагает, что наследственный генетический вклад матерей и отцов может быть качественно разный".

Себат сказал, что текущее исследование не дает уверенности в том, какой механизм определяет эти эффекты родительского происхождения, но он предложил правдоподобную модель.

«В человеческой популяции существует широкий спектр генетических вариаций, причем варианты кодирования имеют сильные эффекты и не кодирующие варианты, имеющие более слабые эффекты», - сказал он. «Если мужчины и женщины отличаются способностью переносить такие варианты, это может привести к появлению эффектов родительского происхождения, которые мы видим».

Источник:

Материалы, предоставленные Калифорнийским университетом - Сан-Диего.

Справочник журнала:

Уильям М. Брандлер, Дэнни Антаки, Мадхусудан Гуджраль, Морган Л. Клейбер, Джо Уитни, Мишель С. Майл, Оан Хун, Тимоти Р. Чепмен, Ширли Тан, Пратеек Тандон, Тимоти Панг, Ши Чанг, Кейт К. Во , Ян Янг, Эоган Харрингтон, Сиссель Юуль, Даниэль Дж. Тернер, Бхума Тирувахиндрапурам, Гаганьот Каур, Жуожи Ван, Стивен Ф. Кингсмор, Джозеф Г. Глисон, Денис Биссон, Бойко Какарадов, Амалио Теленти, Дж. Крейг Вентер, Розер Короминас , Клаудио Тома, Бру Корманд, Изабель Руэда, Сильвина Гиджарро, Карен С. Мессер, Кэролайн М. Нивергельт, Мария Дж. Арранц, Эрик Курчесн, Карен Пирс, Алиссон Р. Муотри, Лилия М. Якучева, Амалия Эрвас, Стивен У. Шерер, Кристина Корселло, Джонатан Себат. Популяционно унаследованные цис-регулятивные структурные варианты связаны с аутизмом. Наука, Vol. 360, выпуск 6386, стр. 327-331 DOI: 10.1126 / science.aan2261

Источник: www.sciencedaily.com