NICHOLETTE ZELIADT

Согласно данным исследования, опубликованного в Science, некоторые дети с аутизмом переносят редкие мутации в сегментах ДНК, которые фланкируют гены и контролируют их экспрессию, и они склонны унаследовать эти мутации от своих отцов, не затронутых расстройством аутистического спектра.

Эта находка неожиданная, поскольку в большинстве исследований предполагаются мутации, унаследованные от матерей в отношении риска аутизма. По этой причине некоторые эксперты скептически относятся к результатам.

Исследование является самым большим, для изучения того, как мутации вне генов способствуют аутизму: оно основано на анализе 9 274 целых геномов. И фокусируется на «структурных вариантах» - делециях или дублированиях ДНК - в этих не кодирующих областях. Когда-то исключенные как «плохое ДНК», некоторые из этих областей теперь, как известно, контролируют экспрессию генов.

«Это те типы вариантов, которые раньше, если бы вы проводили клиническое генетическое тестирование, вы проигнорировали бы», - говорит ведущий исследователь Джонатан Себат, руководитель Центра исследований геномики и нейропсихиатрических заболеваний Beyster в Калифорнийском университете в Сан-Диего.

Однако варианты составляют лишь небольшую долю лиц с диагнозом аутизм: примерно 0,39 - 1,13 процента.

«Это очень мало», и диапазон довольно широк, говорит Юфэн Шен, доцент системной биологии и биомедицинской информатики в Колумбийском университете, который не участвовал в работе. «Мне очень нравится эта статья, она очень хороша», - говорит он, но «более крупный образец сможет более точно оценить эту долю».

Дальнейшие последовательности:

Себат и его коллеги секвенировали геномы 311 семей, у которых есть хотя бы один ребенок с аутизмом. Они также проанализировали геномы 518 человек с расстройством аутистического спектра и их незатронутыми родителями, братьями и сестрами.

Команда Себата обнаружила структурные варианты из 100 или более букв ДНК. Они нашли в среднем около 3700 таких унаследованных вариантов у любого человека.

Затем они сосредоточились на участках фланкирующих генов, которые редко мутируют в общей популяции. (Альтернативой было бы посмотреть на геномы в целом, «агностическим» способом.) Они обнаружили, что дети с симптомами аутизма наследуют в два раза больше редких вариантов генов от своих отцов, казалось бы, случайно. Напротив, редкие варианты, унаследованные от матерей, вносят минимальный вклад в аутизм. Они не идентифицировали какие-либо неиндексированные, или, мутации de novo, связанные с аутизмом.

Себат и его коллеги опубликовали свои результаты на сервере препринтов в марте 2017 года. Затем они подтвердили свои результаты в независимой выборке последовательностей из 1 771 семей, у которых есть хотя бы один ребенок с признаками аутизма.

Себат говорит, что эта стратегия создает высокий потенциал для научной строгости.

«Прежде чем мы сделали репликацию, мы рассказали всем, каков результат, и как мы провели анализ», - говорит он. «Мы были полностью прозрачны в отношении того, какие гипотезы мы собираемся протестировать в образце репликации и как мы это сделаем».

Другие говорят, что репликация усиливает влияние исследования. «Меня вдохновляет репликация результата», - говорит Эван Эйхлер, профессор генетических наук в Вашингтонском университете в Сиэтле, который не участвовал в исследовании.

Сравнительные выводы:

Однако результаты Себата напрямую противоречат результатам двух других команд, которые проанализировали некоторые из тех же последовательностей: ни одна из этих команд не обнаружила каких-либо унаследованных структурных вариантов, связанных с аутизмом в некодирующих регионах.

Одна из команд, возглавляемая Эйхлером, сообщила в октябре, что они обнаружили мутации 'de novo', связанные с аутизмом в некодирующей ДНК. Исследование из другой команды находится в печати, но не найдено ни унаследованных, ни вариантов de novo, связанных с аутизмом.

Расхождения могут частично объясняться различиями в алгоритмах и методах, используемых командами, говорит Лусия Пейшото, доцент биомедицинских наук в Университете штата Вашингтон Спокан, который не участвовал ни в одном из исследований. «Поэтому они действительно не сопоставимы», - говорит она. Например, исследование в прессе использовало агностический подход.

Анализ Себата также не включал небольшие делеции и дублирования, называемые инделями, которые гораздо более распространены в геноме, чем более крупные варианты, говорит Майкл Талвански, адъюнкт-профессор неврологии Гарвардского университета, который возглавлял исследование в прессе. Он говорит, что включение всех этих результатов в анализ может изменить вывод.

«Это ранние дни в исследовании цельного генома, - говорит Талвански. «Я подозреваю, что нам потребуются значительно более крупные образцы что бы выровнять наши аннотации и подходы, прежде чем мы сможем оценить истинную репликацию в этих исследованиях и прийти к сопоставимым выводам».

Защитный эффект :

Результаты также расходятся с преобладающей теорией аутизма, «женским защитным эффектом». Согласно этой теории, женщины каким-то образом защищены от мутаций, которые могут вызвать аутизм, но иногда передают мутации вплоть до их сыновей.

Более того, ни один другой класс генетических вариантов, связанных с аутизмом, не демонстрирует паттернов очевидного наследства, отмечает Стефан Сандерс, доцент кафедры психиатрии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Сандерс был одним из лидеров исследования в прессе.

«Это не соответствует женскому защитному эффекту, для которого есть существенные доказательства, и который не предсказывает избыток передаваемых отцом в вариантах в любом классе вариаций», - говорит он.

Себат говорит, что результаты не противоречат этой теории. Он говорит, что аутизм может быть обусловлен сочетанием мощной мутации кодирования, унаследованной от матери, и менее мощной некодирующей мутации, унаследованной от отца.

Его команда планирует анализировать больше целых геномов по мере их появления. С большим размером выборки, Себат говорит, что он сможет проверить эту гипотезу «двух хитов». Его команда также изучает влияние некодирующих мутаций, которые они обнаружили.

РЕКОМЕНДАЦИИ:

Brandler WM et al. Наука 360 , 327-331 (2018) Аннотация

Источник: spectrumnews.org